Анемия хронических заболеваний: современные представления о патогенезе и тактике лечения

В клинической практике врача практически любой специальности — терапевта, ревматолога, онколога, нефролога — регулярно встречаются пациенты с длительно текущими болезнями, у которых постепенно развивается стойкое снижение уровня гемоглобина. Это состояние, известное как анемия хронических заболеваний (АХЗ), или анемия хронического воспаления, является вторым по распространенности видом анемии в мире после железодефицитной (ЖДА). Его диагностика и лечение требуют глубокого понимания патогенеза и принципиально иного подхода, чем при других формах анемии. От эффективности лечения основного заболевания и коррекции анемии зависит скорость нормализации состояния больного, восстановление работоспособности, а также качества жизни.

Данная статья систематизирует современные взгляды на механизмы развития, дифференциальную диагностику и терапевтические стратегии при АХЗ, опираясь на актуальные клинические рекомендации. Этот материал будет полезен для врачей, стремящихся оптимизировать ведение своих пациентов, а также для студентов медицинских ВУЗов, углубляющих знания в области патофизиологии и гематологии.

Анемия хронических заболеваний: что это такое? Код по МКБ-10 и эпидемиология

Анемия хронических заболеваний — это многофакторное состояние, характеризующееся нарушением реутилизации железа и подавлением эритропоэза на фоне активации иммунной системы при длительно протекающих патологических процессах. АХЗ — вторичная анемия, возникающая на фоне острых или хронических инфекционных, воспалительных заболеваний, опухолевых или аутоиммунных процессов. Патогенез этого состояния напрямую связан с хроническим воспалением, которое перестраивает весь метаболизм железа в организме.

При всем многообразии патогенетических механизмов одним из основных является образование гепсидина в гепатоцитах, что блокирует всасывание железа в кишечнике и приводит к депонированию его в клетках моноцитарно-макрофагальной системы. К спектру заболеваний-провокаторов, при которых наиболее часто развивается анемия хронического воспаления, относятся:

• Онкологические процессы (злокачественные новообразования различных локализаций).
• Хронические инфекции (туберкулез, ВИЧ, остеомиелит, хронические пиелонефриты).
• Аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системный васкулит, саркоидоз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, заболевания щитовидной железы).
• Хроническая болезнь почек (ХБП).
• Хроническая сердечная недостаточность.
• Хронические заболевания легких.
• Другие состояния, сопровождающиеся системным воспалительным ответом (тяжелая травма, ожоги, хроническая реакция «трансплантат против хозяина», болезни печени, сахарный диабет).

Анемия является частым осложнением хронической болезни почек. Общая частота анемии при ХБП составляет 47%: при I стадии — 26,7%, при V стадии — 75,5% Основными причинами анемии при патологии почек являются недостаточная секреция эритропоэтина (ЭПО) и снижение абсорбции железа в желудочно-кишечном тракте, что приводит к нарушению нормального гемопоэза. Развивается своеобразный замкнутый круг: тяжесть анемии нарастает по мере прогрессирования ХБП, а анемия способствует прогрессированию ХБП. Кроме того, уремические ингибиторы эритропоэза (например, индоксилсульфат), функциональный и/или абсолютный дефицит железа и дефицит витаминов способствуют тяжести состояния.

У пациентов с признаками ХСН анемия чаще всего связана с дисфункцией почек и снижением секреции ЭПО, а также со значительной активацией цитокинов (повышение уровня ФНО-α). Более выраженная анемия отмечается при более высоком функциональном классе ХСН согласно классификации NYHA. Анемия является независимым фактором риска неблагоприятного прогноза у больных с ХСН.

Распространенность анемии среди пациентов с ХОБЛ составляет 7,5–33,0%. Основной причиной является системное воспаление и высокий уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α). При ХОБЛ отмечается угнетение эритропоэза из-за снижения концентрации ЭПО в сыворотке вследствие повышения ФНО-α, нарушения почечного кровотока и гипоксии почки. Также на снижение гемоглобина могут влиять низкий уровень андрогенов у мужчин и прием некоторых лекарственных препаратов (теофиллин, ингибиторы АПФ, БРА II).

Для правильного кодирования данного состояния используется код по МКБ-10 D63.8* («Анемия при хронических болезнях, классифицированных в других рубриках»). Важно помнить, что этот код является звездочным и всегда требует указания основного заболевания в качестве первопричины. Например, для пациента с ревматоидным артритом выставляются два кода: M06.9 (основное заболевание) и D63.8 (осложнение).

Распространенность АХЗ чрезвычайно высока: она встречается у 30-60% пациентов с хроническими инфекциями, аутоиммунными заболеваниями и у значительной части больных со злокачественными опухолями. В популяции пожилых людей, коморбидных по нескольким заболеваниям, АХЗ занимает лидирующие позиции среди причин снижения гемоглобина. Таким образом, умение своевременно заподозрить и адекватно лечить АХЗ — неотъемлемая компетенция современного врача.

Патогенез анемии хронического воспаления: от теории к практике

Патофизиология АХЗ многофакторна и включает задержку железа в макрофагах, сокращение периода полувыведения эритроцитов, недостаточную продукцию эритропоэтина и нарушение дифференцировки эритроидных клеток-предшественников. В основе развития лежит комплекс процессов, инициируемых провоспалительными цитокинами (ИЛ-6, ИЛ-1, ФНО-α).

Три основных звена патогенеза АХЗ:

1. Нарушение обмена железа: центральная роль гепсидина. Это ключевое звено. Под воздействием IL-6 клетки печени резко увеличивают синтез гормона гепсидина. В 2014 г. идентифицирован эритроидный регулятор синтеза гепсидина – эритроферрон. Он синтезируется эритробластами под действием эритропоэтина в условиях усиленного эритропоэза. Гепсидин блокирует единственный клеточный экспортер железа ферропортин. Воспаление вызывает функциональный дефицит железа, состояние, при котором общий уровень железа в организме остается в значительной степени неизменным, а железо перераспределяется в макрофаги. Макрофаги играют важнейшую роль в поддержании гомеостаза железа, ежедневно перерабатывая от 20 до 25 мг железа из стареющих эритроцитов. Железо, высвобождаемое из гемоглобина во время этого процесса, либо хранится в клеточном белке хранения железа ферритине, либо экспортируется через ферропортин в кровоток, где оно связывается с трансферрином. Связанный с железом трансферрин может поглощаться всеми тканями, включая костный мозг. Поскольку экспорт железа из макрофагов и абсорбция железа из энтероцитов кишечника контролируются ферропортином, пути, снижающие экспрессию ферропортина, влияют на гомеостаз железа в организме и доставку железа к тканям. Воспаление индуцирует экспрессию гормона железа гепсидина, который впоследствии снижает экспрессию ферропортина, что приводит к задержке железа в макрофагах, снижению усвоения железа из пищи и, как следствие, развитию функционального (перераспределительного) железодефицита. 

В результате:

1. В макрофагах ретикулоэндотелиальной системы железо, высвобождающееся при фагоцитозе старых эритроцитов, «запирается» внутри клеток и не может быть реутилизировано для синтеза нового гемоглобина.
2. В энтероцитах двенадцатиперстной кишки блокируется всасывание пищевого железа

Это создает состояние функционального дефицита железа: общие запасы в организме могут быть нормальными или даже повышенными, но железо недоступно для эритропоэза.

2. Угнетение пролиферации эритроидных предшественников. Провоспалительные цитокины напрямую подавляют рост и нарушают дифференцировку клеток-предшественников в костном мозге. Кроме того, они делают эти клетки менее чувствительными к стимулирующему действию эритропоэтина.
3. Уменьшение синтеза ЭПО. Цитокины и их токсичные радикалы повреждают клетки почек, продуцирующие эритропоэтин. Это приводит к снижению его образования и нарушению биологической активности. Одной из причин является нарушение связывания ЭПО с рецептором под влиянием белка HMGB1.

Дополнительным фактором является сокращение продолжительности жизни эритроцитов с нормальных 120 дней до 70-80 вследствие их более активного фагоцитоза макрофагами.

Упрощенная схема патогенеза:

Хроническое заболевание → Активация иммунитета → Выброс IL-6 → Стимуляция синтеза гепсидина в печени → Блокада ферропортина → Нарушение реутилизации и всасывания железа + Подавление эритропоэза цитокинами → Развитие анемии хронического воспаления48.

Дифференциальная диагностика: как отличить АХЗ от ЖДА и других анемий

Корректная диагностика АХЗ часто представляет клиническую задачу, особенно при сочетании ХБП, онкологии и возможного скрытого дефицита железа. Ошибочная трактовка показателей может привести к неоправданному назначению препаратов железа, что потенциально опасно.

Основным инструментом является лабораторное исследование метаболизма железа. Клиническая картина АХЗ неспецифична, а сама анемия чаще бывает легкой или умеренной степени (Hb 90-110 г/л), нормоцитарной и нормохромной.

Сравнительная таблица лабораторных параметров:

Ключевые маркеры:

• Ферритин — наиболее информативен. При воспалении уровень > 100 нг/мл практически исключает истинный дефицит железа. Уровень < 30 нг/мл однозначно указывает на дефицит. «Серая зона» 30-100 нг/мл требует анализа дополнительных маркеров (sTfR).
• Растворимые рецепторы трансферрина (sTfR) и индекс sTfR/логарифм ферритина. Это современные и более точные маркеры. sTfR не является острофазовым белком и повышается именно при дефиците железа в костном мозге. Расчет индекса sTfR/log ферритина помогает с высокой точностью диагностировать сопутствующий дефицит железа на фоне АХЗ. Растворимые рецепторы трансферрина — циркулирующие в плазме наружные домены рецептора трансферрина, отщепляющиеся от мембраны под действием внеклеточных протеаз. Источник – эритробласты костного мозга. Показатель активности эритропоэза (концентрация повышается при гиперплазии эритроидного ростка любого генеза). Специфичность 85% (сывороточный ферритин 98%). Поскольку при АХЗ и дефиците железа уровни растворимых рецепторов трансферрина меняются разнонаправленно, предложено определять их отношение для дифференциации этих состояний. Но в рутинную клиническую практику этот подход согласно российским клиническим рекомендациям (КР) “Железодефицитная анемия” не вошел.
• Высокую диагностическую ценность при определении генеза анемии имеют такие показатели, как гепсидин (чувствительность 94%, специфичность 85%), широкое использование этого метода ограничено доступностью тест-систем. 
• В отсутствие талассемии о доступности железа для кроветворения можно судить по эритроцитарным индексам, отражающим содержание гемоглобина в эритроцитах и их предшественниках. Традиционно используется показатель среднего содержания гемоглобина в эритроците (MCH), но существует и ряд более точных индексов, по сути отражающих содержание гемоглобина в зрелых эритроцитах и ретикулоцитах, различающихся методикой расчета, зависящей от производителя гематологического анализатора. Независимо от того, какая методика используется, о дефиците железа, в том числе функциональном, говорит увеличение доли гипохромных эритроцитов (%HRC) или снижение содержания гемоглобина в ретикулоцитах. Согласно КР “Железодефицитная анемия”  снижение показателя Ret-He менее 30,6 пг и увеличение HYPO-He более 5% свидетельствует о наличии дефицита железа. На значения этих показателей не влияют воспалительные процессы, уремия и беременность, что является важным преимуществом перед биохимическими маркерами метаболизма железа.

На основании этих данных можно сформулировать четкий пошаговый алгоритм для врача «При выявлении анемии у пациента с хроническим заболеванием»:

1. Шаг 1: подтвердить наличие анемии по общему анализу крови (снижение Hb, Ht). Оценить эритроцитарные индексы (MCV, MCH, MCHC).
2. Шаг 2: оценить наличие признаков воспаления. Определить уровень С-реактивного белка (СРБ) или скорость оседания эритроцитов (СОЭ). Их повышение – первый «звоночек» в пользу АХЗ.
3. Шаг 3: исследовать метаболизм железа. Назначить комплекс: сывороточное железо, ОЖСС, ферритин, расчет НТЖ.
4. Шаг 4: провести дифференциальную диагностику.
   • Если ферритин < 30 нг/мл – диагностируется ЖДА (или комбинированное состояние при низком НТ).
   • Если ферритин > 100 нг/мл и НТ < 20% на фоне признаков воспаления – диагностируется АХЗ.
   • Если ферритин 30-100 нг/мл (неопределенная зона) – показано исследование sTfR или индекса sTfR/log ферритина для исключения комбинированного дефицита.
5. Шаг 5: исключить другие частые причины анемии (дефицит B12/фолиевой кислоты, гемолиз, миелодиспластический синдром), особенно если картина нетипична.

Следование этому алгоритму позволяет поставить точный диагноз и избежать ошибок, что прямо отражено в современных клинических рекомендациях при анемии хронических заболеваний.

Тактика лечения анемии хронических заболеваний: стандарты и перспективы

Лечение АХЗ является комплексным и всегда вторично по отношению к терапии основной патологии. Основная цель — улучшение качества жизни и функционального статуса пациента.

Принципы ведения пациентов с АХЗ:  

1. Лечение основного заболевания;  
2. Применение препаратов для стимуляции эритропоэза (эритропоэтины);
3. Назначение парентеральных препаратов железа (при подтверждении абсолютного дефицита железа);  
4. Переливание эритроцитсодержащих компонентов крови (при тяжелой анемии);
5. Применение дополнительных препаратов (инновационные эритропоэзстимулирующие средства, антицитокиновые препараты)

Базовый принцип: терапия основного заболевания 

Эффективное подавление воспаления — самый действенный способ коррекции анемии. Успешное лечение инфекции или достижение ремиссии при артрите часто приводит к самостоятельной нормализации гемоглобина за счет снижения уровня гепсидина и цитокинов.

Медикаментозные методы лечения:

Когда лечение основного заболевания недостаточно для коррекции тяжелой или симптомной анемии, подключают медикаментозные методы.

1. Применение эритропоэзстимулирующих препаратов (ЭСП) 

При использовании ЭСП уменьшается антипролиферативное влияние цитокинов, усиливается использование железа для синтеза гема в эритроидных предшественниках костного мозга. Назначение ЭСП способствует повышенной продукции эритроцитов в костном мозге и приводит к повышению уровня гемоглобина, что уменьшает необходимость частых гемотрансфузий донорских компонентов крови. В клинической практике уровень сывороточного ЭПО < 100 МЕ/л и концентрация гемоглобина менее 100 г/л служат индикаторами неадекватно низкой продукции ЭПО, не соответствующей степени тяжести анемии, и предполагают эффективный ответ на терапию рекомбинантным эритропоэтином (р-ЭПО). Терапия р-ЭПО для коррекции анемического синдрома при АХЗ наиболее эффективна при ХБП, злокачественных новообразованиях, МДС-рефрактерной анемии, различных вариантах лейкоза, ревматоидном артрите. Терапия ЭПО сопровождается улучшением качества жизни пациентов и снижением потребности в переливаниях эритроцитной массы. Применение ЭПО у онкологических больных оказывает положительное влияние на общую и безрецидивную выживаемость.

Показаны при определенных состояниях, где их польза доказана и превышает риски:

• Хроническая болезнь почек (ХБП) — основное показание. Применение у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе или на диализе, для снижения потребности в гемотрансфузиях. Решение о необходимо­сти и сроках начале терапии ЭСП у больных на диализе должно приниматься индиви­дуально, с учетом наличия симптомов, связан­ных с анемией, риска потребности в гемотранс­фузиях и перспектив трансплантации. У взрослых пациентов с анемией при ХБП, наряду с другими ЭСП, должна рассматриваться возможность назначения ЭСП нового класса из группы ингибиторов  пролилгидроксилазы индуцируемого гипоксией фактора (ИП-ГИФ) роксадустата (АТХ — B03XA: Другие антианемические препараты) – в форме таблеток для приема внутрь. Пациенты с сердечно-сосудистыми нарушениями должны наблюдаться особенно тщательно. Артериальная гипертензия не является противопоказанием к терапии ЭСП. Если в процессе лечения анемии отмечается повышение уровня АД, следует проводить адекватную гипотензивную терапию.
• Применение ЭПО целесообразно у пациентов, получающих химиотерапию, при наличии анемии легкой степени (концентрация гемоглобина < 100 г/л). Целевой уровень гемоглобина при назначении р-ЭПО — 120 г/л. Влияние ЭСП на выживаемость онкологических пациентов изучается, однако результаты исследований неоднозначны. В связи с этим большинство экспертов считает нецелесообразным применение ЭСП у пациентов, не получающих ХТ или ХЛТ. Дозы р-ЭПО определяются в зависимости от заболевания, послужившего причиной развития АХЗ. Если показатели гемоглобина через 4 нед. терапии повысились минимум на 10 г/л, доза ЭПО может быть оставлена прежней или снижена на 25–50 %. Если уровень гемоглобина в течение этого времени повысился менее чем на 10 г/л, увеличение дозы ЭСП нецелесообразно. В такой ситуации необходимо исключить наличие дефицита железа функционального характера, а при его подтверждении показано назначение препаратов железа внутривенно. Ответная реакция на терапию ЭПО у пациентов с анемией при злокачественных новообразованиях имеет дозозависимый характер. При назначении р-ЭПО необходимо учитывать потенциальный риск тромботических осложнений (наличие тромбозов в анамнезе, продолжительный период иммобилизации или ограниченной активности, а также длительное применение глюкокортикостероидов). При наличии даже одного из этих факторов применение р-ЭПО возможно лишь с осторожностью. Необходимо учитывать осложнения, которые могут отмечаться на фоне терапии р-ЭПО: активация свертывания с гиперкоагуляцией, артериальная гипертония, аллергические и лихорадочные реакции, миалгия, гиперкалиемия и гиперфосфатемия, усиление протеинурии, лейкопения при длительном использовании и др. 

2. Парентеральное железо. Показания к его применению при АХЗ строго очерчены:

• Ферротерапия не рекомендуется у пациентов с АХЗ без подтвержденного дефицита железа при высоком или нормальном уровне ферритина (> 200 мкг/л) из-за риска развития побочных эффектов. Избыточное количество железа приводит к образованию токсичных гидроксид-радикалов, что может вызывать повреждение тканей и повышать риск сердечно-сосудистых осложнений.
• Функциональный дефицит железа (низкое НТЖ, высокий/нормальный ферритин) у пациентов, получающих ЭСП, для повышения эффективности последних. Наиболее эффективной схемой лечения АХЗ является комбинированное использование р-ЭПО и внутривенных препаратов железа. При таком способе терапии достигается более быстрое повышение концентрации гемоглобина
• Непереносимость или неэффективность пероральных препаратов железа при доказанном истинном дефиците на фоне АХЗ (комбинированное состояние).
• Не рекомендуется рутинное назначение препаратов железа (особенно пероральных) пациентам с АХЗ без доказательств истинного дефицита, так как железо не усваивается из-за блокады всасывания и может потенцировать оксидативный стресс и рост патогенной микрофлоры.

Перспективные направления терапии

Рассматривается и изучается применение дополнительных препаратов при АХЗ (малые молекулы, моноклональные антитела), которые оказывают ингибирующее действие на выработку цитокинов или активность гепсидина и тем самым повышают доступность железа на фоне АХЗ.

Активно изучаются препараты, воздействующие на ключевые звенья патогенеза АХЗ:

1. Гепсидинсвязывающие средства (моноклональные антитела, мишенью которых является пептид гепсидин) — проводятся клинические исследования.
2. Ингибиторы продукции гепсидина (инактивация мРНК гепсидина, инактивация мРНК рецептора трансферрина, дериваты гепарина) — на стадии исследований.
3. Рекомбинантный эритроферрон.
4. Препараты моноклональных антител при АХЗ против ИЛ-6: тоцилизумаб, ситуксимаб, сирикумаб. Моноклональное антитело к ИЛ-1 — канакинумаб.
5. Способность снижать уровень гепсидина и повышать уровень эритроферрина и эритропоэтина обнаружена у дапаглифлозина.

Что не рекомендуется? Ограничения в терапии АХЗ

1. Рутинное назначение пероральных препаратов железа. Как указано выше, их эффективность при изолированной АХЗ близка к нулю.
2. Необоснованное переливание эритроцитарной массы (гемотрансфузия). Показано только по жизненным показаниям при тяжелой анемии (Hb < 70-80 г/л) или при наличии тяжелых симптомов гипоксии. Трансфузия несет риски (аллоиммунизация, перегрузка железом, инфекции) и не решает проблему патогенеза.
3. Назначение витамина B12 и фолиевой кислоты при отсутствии их лабораторно подтвержденного дефицита.

Заключение

Анемия хронических заболеваний – это сложное, многофакторное осложнение, характеризующееся глубокими нарушениями метаболизма железа и эритропоэза на фоне системного воспаления. Ее диагностика требует понимания патогенеза и обязательного исследования ферритина и других показателей обмена железа в контексте маркеров воспаления.

Тактика ведения пациента всегда начинается с максимально эффективного контроля основного заболевания. Фармакотерапия (ЭСА, парентеральное железо) имеет четкие показания и должна применяться взвешенно, с учетом рисков. Будущее лечения АХЗ связано с таргетными препаратами, такими как ингибиторы гепсидина и активаторы HIF, которые воздействуют непосредственно на ключевые механизмы развития анемии.

Для практикующего врача крайне важно придерживаться актуальных клинических рекомендаций, которые синтезируют доказательные данные и предлагают четкие диагностические и терапевтические алгоритмы. Такой комплексный подход, сочетающий лечение причины, точную диагностику формы анемии и обоснованное применение ограниченного арсенала специфических средств, является залогом успешного ведения пациентов с этим частым и клинически значимым состоянием.